알츠하이머병

알츠하이머병 (Alzheimer's Disease)

개요

역학과 위험 요인

유병률

• 65세 이상 8~10%, 85세 이상 30~40% 유병률
• 한국: 2023년 약 99만 명 치매 환자, 이 중 75% 알츠하이머병 추정

위험 요인

비변경 가능 요인:
• 연령: 가장 강력한 위험 요인. 5년마다 위험이 약 2배 증가
• APOE ε4: 산발성 알츠하이머병의 가장 강력한 유전적 위험 요인 (ε4/ε4 동형접합: 위험 8~12배 증가)
• 가족력: 직계 가족 중 환자 있을 시 2~3배 위험 증가

변경 가능 요인 (Lancet 2024 위원회 14개 요인): 교육 수준 낮음, 청각 손실, 고혈압, 흡연, 비만, 우울증, 신체 활동 부족, 당뇨병, 과음, 외상성 뇌손상, 대기 오염, 사회적 고립, LDL 콜레스테롤 높음, 시력 손실 — 이 14개 요인의 제거로 AD 발병의 약 45% 예방 가능

병리적 특징

아밀로이드 플라크 (Amyloid Plaques)

아밀로이드 전구체 단백질(APP)이 β-세크레타아제(BACE1)와 γ-세크레타아제에 의해 절단되어 생성된 아밀로이드-β(Aβ)가 뉴런 외부에 응집·침착된 것이다. 특히 Aβ42는 응집 경향이 높아 독성이 강하다.

Aβ 올리고머(소형 응집체)는 플라크보다 신경독성이 더 크며, 시냅스 기능 장애, 신경 염증을 유발한다.

신경섬유 매듭 (Neurofibrillary Tangles, NFT)

tau 단백질의 과인산화로 인해 뉴런 내부에 형성되는 비정상적 섬유 구조다. 정상 tau는 미세소관을 안정화하지만, 과인산화된 tau는 미세소관에서 분리되어 PHF(paired helical filaments)를 형성한다.

NFT의 진행 양상은 Braak 병기(Stage I~VI)로 분류되며, 이는 임상 증상 중증도와 상관성이 높다.

아밀로이드 가설 (Amyloid Cascade Hypothesis)

Hardy와 Higgins(1992)가 제안한 이 가설은 Aβ 축적이 AD의 근본 원인이며, NFT, 신경 소실, 인지 저하가 후속으로 발생한다고 주장한다. 이 가설은 30년간 치료 개발의 주류 패러다임이었으나, Aβ를 표적하는 수많은 임상시험이 실패함에 따라 도전을 받았다. 2021년 Aβ 데이터 조작 의혹(Sylvain Lesné 연구)으로 논란이 더욱 커졌다.

그럼에도 최근 레카네맙의 성공은 Aβ 가설을 다시 지지하는 증거로 해석되고 있다.

Tau 가설

NFT의 확산이 임상 증상과 더 밀접하게 연관된다는 관점. MAPT 유전자 돌연변이가 직접 신경퇴행을 일으키는 전측두치매(FTD) 사례는 tau의 독립적 병원성을 지지한다.

임상 병기

NIA-AA 기준 (2018)

NIA(미국노화연구소)와 AA(알츠하이머협회)의 2018 연구 기준은 임상 증상이 아닌 생체 지표에 근거한 A/T/N 프레임워크를 제안한다:
• A (Amyloid): Aβ PET 양성 또는 CSF Aβ42 감소
• T (Tau): tau PET 양성 또는 CSF p-tau 증가
• N (Neurodegeneration): 해마 위축(MRI), FDG-PET 대사 감소, CSF t-tau 증가

임상 단계

1. 전임상 AD: 생체 지표 이상, 인지 증상 없음 (10~20년 선행) 2. 경도인지장애(MCI): 인지 저하 있으나 독립 생활 유지 3. 경증 AD: 기억·언어·시공간 인지 장애, 일상 활동 일부 장애 4. 중등도~중증 AD: 일상 기능 상실, 인격 변화, 대소변 조절 장애, 사망

진단

임상 평가

• 신경심리검사: MMSE, MoCA, CDR
• 뇌 영상: MRI(해마 위축), FDG-PET(포도당 대사), Aβ PET(아밀로이드 침착)

혈액 생체 지표 (2023~현재 급부상)

• 혈장 pTau217: 아밀로이드 양성 예측 정확도 90% 이상, PET 검사의 대안으로 부상
• 혈장 Aβ42/40 비율: 뇌 아밀로이드 부하 반영
• 혈장 GFAP, NfL: 신경 손상·염증 지표

치료

기존 증상 완화 치료

• AChE 억제제: 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 — 아세틸콜린 분해 억제로 인지 기능 일시 개선
• NMDA 수용체 길항제: 메만틴 — 글루타메이트 과활성 억제, 중등도~중증 AD에 사용

질병 조절 치료 — 레카네맙(Lecanemab, Leqembi®)

개발사: 에자이(Eisai) + 바이오젠(Biogen) 작용: Aβ 프로토피브릴(protofibrils)에 선택적으로 결합하는 항체. 뇌의 아밀로이드 침착을 제거

핵심 임상 데이터 (CLARITY AD, Phase 3, 2023):

• 대상: MCI 또는 경증 AD 환자 1,795명, 18개월 추적
• 결과: CDR-SB(임상치매등급 합산) 악화 27% 억제 (위약 대비)
• Aβ PET: 아밀로이드 부하 유의하게 감소

2023년 1월 FDA 정식 승인 (accelerated → traditional approval) 주요 부작용: ARIA(아밀로이드 관련 영상 이상) — ARIA-E(부종, 8%) / ARIA-H(미세 출혈, 17%), 주로 무증상이나 드물게 심각한 사례 보고

한계: 효과 크기가 임상적 의의(clinically meaningful)에 해당하는지 논란. 비용(연간 약 2만 6,500달러), 정맥 주사 2주 간격, ARIA 모니터링 부담.

도나네맙(Donanemab)

일라이 릴리(Eli Lilly)의 또 다른 항아밀로이드 항체. 2024년 7월 FDA 승인. TRAILBLAZER-ALZ 2 시험에서 CDR-SB 악화 35% 억제.

한국의 현황

• 2023년 기준 치매 국가책임제 시행 중; 치매안심센터 운영
• 레카네맙 국내 허가: 2024년 1월 식품의약품안전처 허가 완료
• 보험 급여 적용 여부: 심평원 급여 심사 진행 중 (2024~2025)

비약물적 중재

인지 자극(cognitive stimulation), 신체 운동, 음악 치료, 사회적 활동 유지가 증상 진행 완화 및 삶의 질 향상에 기여한다는 근거가 축적되고 있다.

결론

알츠하이머병은 인류가 직면한 가장 도전적인 의학적 문제 중 하나다. 레카네맙, 도나네맙의 등장으로 아밀로이드 가설에 기반한 질병 조절 치료의 시대가 열렸으나, 효과 크기·비용·접근성 문제가 해결해야 할 과제다. 혈액 생체 지표의 발전은 조기 진단의 가능성을 크게 높이고 있다.

참고 문헌

• van Dyck CH et al. "Lecanemab in Early Alzheimer's Disease." NEJM 388:9-21, 2023.
• Livingston G et al. "Dementia prevention, intervention, and care: 2024 report of the Lancet standing Commission." Lancet 404:572-628, 2024.
• Jack CR Jr et al. "NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease." Alzheimer's & Dementia 14(4):535-562, 2018.